Recomendaciones de manejo de los anticoagulantes orales directos (DOACs) anti Xa y anti IIa / Recommendations for the practical management of the direct oral anticoagulants anti Xa and anti IIa

Resumen Los anticoagulantes orales directos han surgido como una de las herramientas que ha cambiado el manejo de la enfermedad trombótica en los últimos 15 años. Sus ventajas, desde el punto de vista de la facilidad de uso y menor riesgo de sangrado, especialmente de sangrado cerebral, han posicionado a estos nuevos anticoagulantes como la primera alternativa de tratamiento en las dos indicaciones más frecuentes en que necesitamos estas drogas, la fibrilación auricular y la enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, no todos los pacientes pueden recibir estos agentes, no todos los anticoagulantes directos tienen las mismas pro piedades y fundamentalmente, no todas las enfermedades con indicación de un anticoagulante pueden tratarse con ellos;con lo cual es necesario que todos los profesionales que están involucrados en el manejo de estos medicamentos estén obligados a conocerlos en profundidad, para poder decidir el mejor tratamiento en cada caso particular. Este documento de posición de expertos de diferentes especialidades de Argentina, presenta lineamientos para el uso correcto de los anticoagulantes directos en base a nueva evidencia y a la experiencia de uso de un amplio grupo de profesionales. La forma de relacionarnos con el tratamiento anticoagulante ha cambiado. Los médicos que trabajamos con ellos también debemos hacerlo.

Abstract Direct oral anticoagulants have emerged as the drugs that have changed the man agement of the antithrombotic treatment in the last 15 years. Their advantages, like a more friendly way of anticoagulation and their lower risk of bleeding, especially in the brain, have positioned these new anticoagu lants as the first drug of choice in the two most frequent indications of anticoagulation, atrial fibrillation, and the venous thromboembolic disease. However, not all the patients can receive these agents, not all the direct oral anticoagulants have the same characteristics, and most importantly, not all the diseases with an indication of an anticoagulant drug can be treated with them. Therefore, it is mandatory that all the faculties involved in the management of these drugs must know them in depth, to decide the best treatment for the patient. This position paper, from a group of experts in anticoagulation in Argentina, can help the general practitioner in the daily use of direct oral anticoagulants based on the new evidence and the experience of a wide group of professionals. The way we relate to the anticoagulant treatment has changed in the last years. The doctors who work with them must also do so.

Consenso argentino en gestión efectiva de clínicas de anticoagulación para uso de antagonistas de la vitamina K / Argentine consensus in effective management of anticoagulation clinics for the use of vitamin K antagonists

Resumen El tratamiento de un paciente anticoagulado con antagonistas de la vitamina K (AVK) sigue siendo un desafío, especialmente en regiones donde, por el costo, los dicumarínicos son todavía la alternativa más buscada a la hora de elegir un anticoagulante oral. Las clínicas de anticoagulación han demostrado ser la forma más eficiente y segura de evitar complicaciones trombóticas y hemorrágicas y de mantener al paciente en rango óptimo de tratamiento. Sin embargo, requieren de una adecuada infraestructura y personal capacitado para que funcionen eficientemente. En este consenso argentino se propone una serie de parámetros para la gestión efectiva de una clínica de anticoagulación. El objetivo es lograr una elevada calidad desde el punto de vista clínico-asistencial a través de un laboratorio de hemostasia de excelencia. Los criterios desarrollados en el documento fueron consensuados por un amplio grupo de expertos especialistas en hematología y en bioquímica de todo el país. Estos criterios deben adaptarse a la irregular disponibilidad de recursos de cada centro, pero siempre se los debe tener en cuenta a la hora de indicar el tratamiento anticoagulante con estas drogas. Tener en consideración estas premisas nos permitirá optimizar la atención del enfermo anticoagulado con AVK y de esta forma minimizar las intercurrencias trombóticas y hemorrágicas a las que está expuesto, para así honrar nuestra promesa de no dañar al paciente.

Abstract Treating an anticoagulated patient with vitamin K antagonists (VKA) remains a challenge, especially in areas where dicoumarins are still the first drug of choice due to the cost of other oral anticoagulants. Anticoagulation clinics have proven to be the most efficient and safe way to avoid thrombotic and hemorrhagic complications and to keep patients in optimal treatment range. However, they require adequate infrastructure and trained personnel to work properly. In this Argentine consensus we propose a series of guidelines for the effective management of the anticoagulation clinics. The goal is to achieve the excellence in both the clinical healthcare and the hemostasis laboratory for the anticoagulated patient. The criteria developed in the document were agreed upon by a large group of expert specialists in hematology and biochemistry from all over the country. The criteria presented here must always be considered when indicating VKA although they had to be adapted to the unequal reality of each center. Taking these premises into consideration will allow us to optimize the management of the anticoagulated patient with VKA and thus minimize thrombotic and hemorrhagic intercurrences, in order to honor our promise not to harm the patient.

Experiencia con idarucizumab como agente reversor de dabigatran / Experience with idarucizumab as a reverse agent of dabigatran

Resumen Los anticoagulantes orales directos (AOD), entre ellos dabigatrán, poseen un perfil riesgo-beneficio favorable comparados con warfarina y además no requieren monitoreo del efecto anticoagulante. Sin embargo, en ocasiones de sangrado con amenaza de vida o requerimiento de procedimiento quirúrgico de emergencia, es de gran utilidad revertir inmediatamente el efecto anticoagulante. Idarucizumab, fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado, revierte inmediatamente el efecto de dabigatrán y es actualmente el único agente reversor de un AOD disponible en Argentina. Presentamos una serie de 8 pacientes a los que se les administró idarucizumab para revertir el efecto de dabigatrán. Todos eran mayores de 65 años, recibían 110 o 150 mg cada 12 horas de dabigatrán y 7/8 estaban anticoagulados por fibrilación auricular; tres tenían indicación discutida para AOD y otro, una dosis mayor a la recomendada. Dos requirieron reversión debido a una cirugía de urgencia, y 6 tuvieron sangrado con amenaza de vida: tres hemorragias digestivas y tres sangrados intra-craneanos (en dos ocasiones traumático). En todos los casos se observó normalización de la hemostasia quirúrgica o control de sangrado crítico. No se observaron complicaciones trombóticas posteriores a la administración del antídoto. Dos fallecieron dentro de los 30 días de la administración por causas no relacionadas con la reversión. Ninguno de nuestros pacientes requirió administración de una segunda dosis de idarucizumab. Nuestro resultado es similar a lo informado en la literatura internacional.

Abstract Direct oral anticoagulants (DOACs), among them dabigatran, have a favorable benefit-risk profile compared with warfarin, and no monitoring of the anticoagulant effect is required. However, reversing the anticoagulant effect immediately is very useful in cases of life-threatening bleeding and emergency surgical procedure requirement. Idarucizumab, a humanized monoclonal antibody fragment, is currently the only reversal agent of a DOAC available in Argentina. Idarucizumab immediately reverse the effect of dabigatran. We present a series of 8 real-life clinical cases who received idarucizumab to reverse the effect of dabigatran. All of the patients were older than 65 years, were receiving 110 or 150 mg every 12 hours of dabigatran and 7/8 were anticoagulated because of atrial fibrillation. Three had a debatable indication for DOACs and another, a higher dose than recommended. Two required reversal due to emergency surgery, and 6 cases had life-threatening bleeding: three gastrointestinal hemorrhages and three intracranial bleeding (Two had a head trauma). In all cases normalization of surgical hemostasis or control of critical bleeding was observed. No hemorrhagic or thrombotic complications were observed after antidote administration. Two died within 30 days of administration of idarucizumab, due to causes unrelated to the reversal. None of our patients required administration of a second dose of idarucizumab. Our result is similar to that reported in international literature.

Síndrome de Paget-Schrötter: presentación de cuatro casos / Paget-Schrötter syndrome: presentation of four cases

La trombosis venosa profunda (TVP) del miembro superior es una entidad poco frecuente, se estima que representa el 10% de todos los casos de TVP. Clásicamente se clasifican en primarias (idiopáticas, por compresión de la vena subclavia o relacionadas con el ejercicio) y secundarias (cáncer, trombofilia, traumatismo, cirugía del hombro, asociadas a catéteres venosos o de causa hormonal). El síndrome de Paget- Schrötter es una trombosis primaria de la vena subclavia en la unión subclavio-axilar, ya sea por movimientos repetitivos o relacionada al ejercicio; llevando a microtrauma en el endotelio con la consiguiente activación de la cascada de coagulación. Clínicamente se presenta de forma brusca con dolor, edema y sensación de pesadez en el miembro afectado. El tratamiento varía desde trombolíticos y anticoagulación a la intervención quirúrgica, dependiendo del tiempo de evolución. Presentamos cuatro casos de trombosis de vena subclavia relacionada con el ejercicio.

Deep vein thrombosis (DVT) of the upper limb is a rare entity, estimated to account for 10% of all cases of DVT. Classically, they are classified into primary (idiopathic, due to subclavian vein compression or exercise related) and secondary (cancer, thrombophilia, trauma, shoulder surgery, associated to venous catheters or due to hormonal causes). The Paget- Schrötter syndrome is a primary thrombosis of the subclavian vein in the subclavian-axillary junction, related either to repetitive movements or to exercise; leading to microtrauma in the endothelium with consequent activation of the coagulation cascade. Clinically, it presents abruptly with pain, edema and feeling of heaviness in the affected limb. The treatment varies from thrombolytics and anticoagulation to surgical intervention, depending on the time of evolution. We present four cases of exercise-related subclavian vein thrombosis.

Fibrinolíticos en tromboembolismo de pulmón: Nuevas alternativas para una indicación controvertida / Fibrinolytics in lung thromboembolism. New alternatives for a controversial prescription

El uso de fibrinolíticos en el tromboembolismo de pulmón (TEP) es un tema de debate que ha sufrido idas y venidas desde su primera descripción en la década del 60. Esta terapia que puede liberar rápidamente la obstrucción mecánica en la arteria pulmonar, tiene la limitante del alto riesgo hemorrágico. Justamente por la incidencia prohibitiva de sangrado mayor y cerebral, y por la falta de beneficio en la supervivencia, es que solo está indicado el uso de fibrinolíticos sistémicos en el reducido número de pacientes con TEP grave y descompensación hemodinámica. En el TEP de moderado riesgo, aun con sufrimiento del ventículo derecho (VD), no están indicados. En los últimos años ha surgido la alternativa de combinar bajas dosis de fibrinolíticos liberados localmente en la arteria pulmonar mediante un catéter que puede adjuntarse o no a ultrasonidos en el sitio de la trombosis. Esta forma de administrar los trombolíticos permite corregir la hipertensión pulmonar aguda y liberar el trombo prácticamente sin sangrados mayores o del SNC. Los estudios publicados son muy alentadores, pero la evidencia aún es muy escasa, se requiere un laboratorio de hemodinamia disponible en todo momento y no está exento de riesgos, con un costo considerable. Por el momento solo un reducido número de pacientes con TEP moderado y parámetros de mal pronóstico parece tener indicación para esta alternativa.

The use of fibrinolytics in lung thromboembolism (PTE) is a subject under debate since its first description in the 1960s. This therapy, which can rapidly resolve the mechanical obstruction in the pulmonary artery, has the limiting of a high hemorrhagic risk. Precisely because of the prohibitive incidence of major and cerebral bleeding and the lack of benefit in survival, the use of systemic thrombolytics is only indicated in the small number of patients with severe PE and hemodynamic instability. In moderate-risk PE, even with right ventricular (RV) dysfunction, they are not indicated. In recent years, an alternative has arisen, by combining low doses of fibrinolytics released locally into the pulmonary artery through a catheter that may, or may not, be attached to ultrasound at the site of thrombosis. This way of administering thrombolytics can correct acute pulmonary hypertension and eliminate the thrombus without major or CNS bleeds. Although the published studies are very encouraging, the evidence is still poor, a laboratory of hemodynamics is required at all times and this procedure is not free of risks, with a considerable cost. At the moment, only a small number of patients with moderate PE and poor prognosis seem to have an indication for this new alternative.

Hemofilia adquirida (inhibidor adquirido del factor VIII) / Acquired haemophilia (acquired factor VIII inhibitor)

La hemofilia adquirida es una enfermedad de muy poco frecuente presentación. El paciente habitualmente consulta con equimosis y hematomas extensos en la piel y tejido celular subcutáneo, anemia y en algunas oportunidades un sangrado grave, que si no se controla puede ser fatal hasta en el 20% de los casos. Se produce por un autoanticuerpo dirigido contra el factor VIII de la coagulación y suele ocurrir en pacientes añosos sin historia de sangrados, pero también puede presentarse asociado a neoplasias, enfermedades autoinmunes, medicamentos y en mujeres jóvenes asociado al embarazo. Tiene un perfil de laboratorio característico con un tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) prolongado, que no corrige con plasma normal, y niveles de factor VIII disminuidos. El tratamiento recomendado es muy específico, ya que para controlar el sangrado se utilizan agentes de puenteo (productos que sortean el efecto del inhibidor), factor VII recombinante activado o concentrado de complejo de protrombina activada, y medicación inmunosupresora para erradicar el autoanticuerpo.

Acquired haemophilia is a rare disorder. The clinical picture ranges from mild ecchymosis and anaemia to life threatening bleeding in up to 20% of patients. The disease is produced by an antibody against Factor VIII and it usually occurs in the elderly, with no previous history of a bleeding disorder. It can be associated to an underlying condition such as cancer, autoimmune disorders, drugs or pregnancy. It has a typical laboratory pattern with isolated prolonged activated partial thromboplastin time (aPTT) that fails to correct upon mixing tests with normal plasma and low levels of factor VIII. Treatment recommendations are based on controlling the acute bleeding episodes with either bypassing agent, recombinant activated factor VII or activated prothrombin complex concentrate, and eradication of the antibody with immunosuppressive therapy.

Guía de recomendaciones para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en adultos en la Argentina / Venous thromboembolic prophylaxis: Guidelines for adults in Argentina

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en adultos posee elevada morbimortalidad y puede asociarse a complicaciones crónicas invalidantes. Sin embargo, la adherencia a estándares de cuidado no es óptima. Se analizó la evidencia disponible en tromboprofilaxis y se generaron recomendaciones (1) o sugerencias (2) con diferentes grados de evidencia (A, B o C) para diferentes escenarios y métodos de tromboprofilaxis. En cirugías ortopédicas mayores se recomienda la profilaxis farmacológica con heparinas de bajo peso molecular, HBPM (1B), fondaparinux, dabigatrán y rivaroxaban (1B) que deben iniciarse durante la internación y mantenerse hasta 35 días después de la cirugía de cadera y hasta 10 días posteriores a la artroplastia de rodilla. La artroscopia de rodilla y la cirugía de columna programada no requieren profilaxis farmacológica (2B) salvo que posean factores de riesgo adicionales, en cuyo caso se recomiendan las HBPM. En pacientes con internación clínica y movilidad reducida esperable mayor a tres días, que posean factores de riesgo adicionales, se recomienda tromboprofilaxis con HBPM, HNF o fondaparinux (1B) hasta el alta. Aquellos pacientes neuroquirúrgicos o con HIC deberán recibir inicialmente tromboprofilaxis mecánica (2C) y dependiendo del caso, iniciar HBPM o HNF entre las 24-72 horas posteriores (2C). Estas últimas dos drogas son recomendadas para pacientes críticos. Los pacientes sometidos a cirugías no ortopédicas con bajo riesgo de ETV deberán realizar deambulación precoz (2C) y tromboprofilaxis mecánica (2C), mientras que aquellos en los que el riesgo de ETV sea elevado deberán recibir HBPM y HNF (1B o 2C según su riesgo de sangrado).

The venous thromboembolic disease (VTD) in adults has a high morbidity and mortality. It can be also associated to disabling chronic conditions. In spite of this, prophylaxis in healthcare assistance is still underused. In this article, the available evidence in thromboprophylaxis was analyzed to offer recommendations (1) or suggestions (2) classified according to different levels of evidence (A, B or C). Different medical scenarios and types of thromboprophylaxis were analyzed. In major orthopedic surgeries low molecular weight heparins, LMWH, inhibitors of the Xa and IIa factors are recommended (1B) to be started during hospitalization and continued for 35 days in hip replacement surgery and for 10 days in total knee replacement surgery. Knee arthroscopy and spine surgery do not require pharmacologic treatment (2B) unless the patient has other risks factors for thrombosis. In such cases, LMWH are recommended. Non-surgical patients who have at least one risk factor should receive LMWH, NFH or fondaparinux (1B) if they are to be bedridden or unable to walk for three or more days. Patients undergoing neurosurgery or with intracranial hemorrhage should receive mechanic prophylaxis (2C), and accordingly they should start LMWH or NFH 24 to 72 hours afterwards (2C). The latter two drugs are recommended for critically ill patients. Patients with low risk for VTD undergoing other type of surgeries should be prescribed with mechanical prophylaxis (2C) and encouraged to walk promptly (2C), while those with high risk should be prescribed with LMWH or NFH (1B or 2C according to bleeding risk factors).

Guía de recomendaciones para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en adultos en la Argentina / [Venous thromboembolic prophylaxis. Guidelines for adults in Argentina].

The venous thromboembolic disease (VTD) in adults has a high morbidity and mortality. It can be also associated to disabling chronic conditions. In spite of this, prophylaxis in healthcare assistance is still underused. In this article, the available evidence in thromboprophylaxis was analyzed to offer recommendations (1) or suggestions (2) classified according to different levels of evidence (A, B or C). Different medical scenarios and types of thromboprophylaxis were analyzed. In major orthopedic surgeries low molecular weight heparins, LMWH, inhibitors of the Xa and IIa factors are recommended (1B) to be started during hospitalization and continued for 35 days in hip replacement surgery and for 10 days in total knee replacement surgery. Knee arthroscopy and spine surgery do not require pharmacologic treatment (2B) unless the patient has other risks factors for thrombosis. In such cases, LMWH are recommended. Non-surgical patients who have at least one risk factor should receive LMWH, NFH or fondaparinux (1B) if they are to be bedridden or unable to walk for three or more days. Patients undergoing neurosurgery or with intracranial hemorrhage should receive mechanic prophylaxis (2C), and accordingly they should start LMWH or NFH 24 to 72 hours afterwards (2C). The latter two drugs are recommended for critically ill patients. Patients with low risk for VTD undergoing other type of surgeries should be prescribed with mechanical prophylaxis (2C) and encouraged to walk promptly (2C), while those with high risk should be prescribed with LMWH or NFH (1B or 2C according to bleeding risk factors).

Terapia anticoagulante en fibrilación auricular / Anticoagulation and atrial fibrillation

La fibrilación auricular es la taquiarritmia cardíaca más frecuente. Su incidencia aumenta con la edad, presentándose en un 1.5% entre los 50 a 59 años, y en un 8-10% entre los 80 a 89 años. Esta arritmia incrementa en cinco veces el riesgo de sufrir un evento cerebrovascular isquémico cardioembólico y causa el 15% de todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos. Su manejo se enfoca en la prevención de los fenómenos tromboembólicos y el control de la frecuencia y ritmo cardíaco. El tratamiento anticoagulante ha demostrado ser la principal herramienta en la prevención de eventos cardioembólicos. Aunque las complicaciones hemorrágicas por el tratamiento son esperables y aumentan con la edad, el beneficio de usar anticoagulación sobrepasa por mucho al riesgo de sangrado. Precisamente debido a la heterogeneidad clínica de esta arritmia y a la dificultad de establecer un tratamiento adecuado para cada caso en particular, el American College of Cardiology, la American Heart Association, la European Society of Cardiology y el American College of Chest Physicians han establecido guías para mejorar el tratamiento de estos pacientes. La revisión de esta enfermedad y de las directrices propuestas puede facilitar y mejorar notablemente el tratamiento de los pacientes con fibrilación auricular.

Atrial fibrillation is the most frequent cardiac arrhythmia in adults. Its frequency increases with age, being its incidence 1.5% in individuals 50 to 59 years old and 8-10% from 80 to 89 years. Atrial fibrillation increases 5 fold the risk of suffering stroke and actually causes 15% of all strokes. Its management focuses primary in the prevention of thromboembolic phenomena, heart rate and rhythm control. Anticoagulation, when indicated, has demonstrated to be the main tool in the prevention of these thromboembolic events. Although the bleeding complication is frequent in this population and increases with age, anticoagulation benefits are greater than the risks of bleeding. Due to the clinically heterogeneous nature of this arrythmia and the difficulty of establishing appropriate treatment for each particular case, the American College of Cardiology, the American Heart Association, European Society of Cardiology and American College of Chest Physicians have established guidelines to improve the management of these patients. The review of this condition and the proposed directives can notably facilitate and improve the management of the patients with atrial fibrillation.

Manejo del tratamiento anticoagulante perioperatorio / Perioperative management of anticoagulation

Management of anticoagulation before and after elective and urgent surgery is still a matter of debate. The interruption of anticoagulant therapy increases the risk of thromboembolism specially in patients with recent deep vein thrombosis (< 3 month), high risk atrial fibrilation or mechanical heart valves and acute arterial embolism (< 1 month). In these patients full dose intravenous heparin or low molecular weight heparin should replace oral anticoagulants. In low risk procedures like odontologic or catarat surgery it may not be necesary to stop oral anticoagulant treatment

Uso de fibrinolíticos en el tromboembolismo pulmonar (TEP) ¿Qué? ¿Cuándo? ¿Cuánto? / Fibrinolytic treatment in pulmonary thromboembolism. What to use? When? How much?

Severe pulmonary ambolism with sustained hypontension (less than 90 mmHg systolic pressure) or with cardiogenic shock requires urgent treatment with fibrinolytic drugs. Otherwise there is still no consensus with the use of fibrinolytics in patients witch are compensated but with right ventricular disfunction and even Dr. Goldhaber now seems to be cautious because of the high risk of intracraneal bleeding. The suggested dose is for t-PA 100 mg. IV in 2 hours, UK 1 millon U IV in 10 minutes and then 2 millons in 2 hours, SK 1.5 millon U. IV in 2 hours.